Araştırma

İlgi duyduğum araştırma alanları ve şimdiye kadar içinde bulunduğum çalışmaların özeti

Araştırmalarım hesaplamalı yaklaşımların geliştirilmesini ve kullanılmasını içeriyor ve yaşlanma biyolojisini, popülasyon genomiği ve antik DNA çalışmalarını, gen ekspresyonunun evrimini ve kimformatiği içeren çok çeşitli konuları kapsıyor. Bununla birlikte, en büyük ilgim yaşlanma ve yaşlanma ile ilgili hastalıkların moleküler mekanizmaları ve evrimi etrafında şekillenmektedir.

Yaşlanma genel olarak fizyolojik bütünlükte zamana bağlı fonksiyonel bir azalma ve patolojilere karşı artan duyarlılık olarak tanımlanır1. İşlevsel gerileme ile ilişkili olmasına rağmen, neredeyse evrenseldir2. Benzer şekilde hem yaşam uzunluğu hem de yaşlanma örüntüleri türler arasında çok çeşitlidir3, ancak model organizmalarda yaşamı modüle eden genler ve yollar çok derin evrimsel korunmuşluk sergiler4. Genel olarak, yaşlanma fenotipine ve yaşla birlikte ortaya çıkan sağlıkta düşüşe katkıda bulunan moleküler ve evrimsel mekanizmaları araştırmaya ilgi duyuyorum.


Güncel Araştırma - Yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklar arasındaki bağlantı

Yaşlanma birçok hastalık için ana risk faktörüdür. Yaşam beklentisindeki artışla, yaşlanmaya bağlı hastalıkların toplum ve kişiler üzerindeki yükü de artmaktadır. Bununla birlikte, yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklar arasındaki moleküler bağlantı, sistematik bir şekilde araştırılmamıştır. Doktora tezimin bir parçası olarak, yaşlanma ile ilişkili verisetleri ile birlikte çoklu hastalıklar için genetik ilişkileri analiz ediyorum. Amacım, yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklar arasındaki bağlantıyı anlamak ve sağlıklı yaşam süresini iyileştirmek için geç başlangıçlı çoklu hastalıkları hedefleyebilecek ilaçlar bulmaktır. Ayrıca, altta yatan moleküler ve evrimsel mekanizmaları anlamak için farklı başlangıç yaşı olan hastalıklarla ilişkili varyantların fonksiyonel ve evrimsel özelliklerini inceliyorum.


Önceki Araştırmalar

Gelişim ve yaşlanma sırasında gen ekspresyon heterojenliğinde yaşa bağlı değişiklikler

Bireyler arasındaki gen ifadesinin yaşla birlikte daha heterojen hale geldiği ileri sürülmüştür5. Bununla birlikte, son çalışmalar heterojenliği artan veya azalan farklı gen listeleri öneriyor. Aynı transkriptom verisetinde farklı ön işlem protokolleri ve heterojenlik ölçüleri kullanarak, literatürdeki tutarsızlığın biyolojik heterojenlik kadar teknik konuları da yansıttığını gösterdik6.

Ayrı bir çalışmada, bir meta-analiz yaklaşımı izledik ve postnatal gelişim (0-20 yaş) ve insan beynindeki yaşlanma (20+) sırasında gen ekspresyon heterojenitesinde yaşa bağlı değişimi karşılaştırdık7. Yaşlanma sırasında verisetleri arasında heterojenlikte tutarlı bir artış gösterdik, ancak gelişimde bu gözlemlenmedi. Ayrıca, yaşlanma sırasında heterojenlikteki artış, bilinen uzun ömürlü düzenleyici yolaklar ve transkripsiyonel regülatörlerin sayısıyla (miRNA’lar ve transkripsiyon faktörleri) ilişkiliydi.

Yaşlanma önleyici müdahaleler

Model organizmaların ömrü, genetik, çevresel veya farmakolojik müdahalelerle değiştirilebilir. Ayrıca bu müdahalelerden bazıları, yaşla birlikte gelen sağlıktaki düşüşü de önler. Bu önceki çalışmalardan motivasyonla, yaşlanmayla ilişkili gen ekspresyon değişikliklerini hedefleyebilecek ilaçları keşfetmek için sistem düzeyinde bir ilaç repozisyonu stratejisi üzerinde çalıştım8.

Ayrıca, protein etkileşimleri ve biyolojik yolak bilgisi kullanarak, yaşlanma ile ilgili genleri spesifik olarak hedefleyebilen ilaçlar bulmayı amaçlayan başka bir çalışmaya da katkıda bulundum9. Bu çalışmanın bir parçası olarak, önceki çalışmada da bulduğumuz ilaçlardan birini (tanespimisin) tekrar tespit ettik ve ömür uzunluğu üzerindeki etkisini deneysel olarak doğruladık. Bir derleme makalesinde de, yaşlanma karşıtı ilaç keşfi için mevcut hesaplamalı çalışmaları ve bu alandaki gelecekteki yönelimleri özetledik10.

Yaşlanan insan beyninde gen ekspresyonu terse dönüşleri

MSc derecem sırasında doğum sonrası gelişim (0-20 yaş) ve yaşlanma (20+) sırasında yaşa bağlı gen ekspresyon değişikliklerinin karşılaştırmalı analizi üzerinde çalıştım. Özellikle gen ekspresyonunun yaşla değişiminin yönünün gelişimin tamamlanmasından önce (20 yaş) ve sonra aynı olup olmadığını, ve terse dönüşlerin yaygın olup olmadığını sordum. Birden fazla gen ekspresyon veri kümesinde tutarlı değişikliklere dayanan bir meta-analiz yaklaşımı ile, ‘yukarı-aşağı’ paternli 25 gen buldum. Ayrıca, genel geri dönüş eğilimi nöronal ve sinaptik fonksiyonlarla ilişkili bulundu. Sonuçlarımız, tersine dönüş örüntüsünün sinaptik budanmanın uzaması veya hücresel kompozisyon değişiklikleri ile açıklanmadığını, ancak stokastik hasar birikimi nedeniyle hücresel kimlik kaybını temsil edebileceğini düşündürmektedir.


Diğer çalışmalar

  • Yaşlanmanın mutasyon birikim teorisinin, farklı memeli türleri ve dokularında yaşlanma sırasında yaşanan gen ifade değişikliklerinin analizi ile incelenmesi Yayın
  • Uzun ömür için seçilmiş Drosophila popülasyonlarında transpozonlar Yayın
  • Neolitik geçiş sürecinde Batı Avrasya’daki gen akışlarının antik DNA analizi ile incelenmesi Yayın
  • Neanderthal karışımının Batı Asya genomları üzerine genetik & fonksiyonel katkısı Yayın
  • Antik DNA kullanılarak, Anadolu’daki ilk çiftçilerin demografik incelemesi Yayın
  • Enzim Sınıflandırma Sistemi’nde (EC), birden fazla reaksiyon katalize eden enzimlerin katalize ettikleri reaksiyonların birbiri ile ilişkisi açısından sınıflandırılması Yayın

Güncel yayın listeme Google Scholar’dan ulaşabilirsiniz.


  1. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. The hallmarks of aging. Cell 153, 1194–1217 (2013).↩︎

  2. Flatt, T. & Partridge, L. Horizons in the evolution of aging. BMC Biol. 16, 93 (2018).↩︎

  3. Jones, O. R. et al. Diversity of ageing across the tree of life. Nature 505, 169–173 (2014).↩︎

  4. Fontana, L., Partridge, L. & Longo, V. D. Extending healthy life span–from yeast to humans. Science 328, 321–326 (2010).↩︎

    1. Somel, M., Khaitovich, P., Bahn, S., Pääbo, S. & Lachmann, M. Gene expression becomes heterogeneous with age. Curr. Biol. 16, R359–60 (2006). b) Bahar, R. et al. Increased cell-to-cell variation in gene expression in ageing mouse heart. Nature 441, 1011–1014 (2006)
    ↩︎
  5. Kedlian, V. R., Donertas, H. M. & Thornton, J. M. The widespread increase in inter-individual variability of gene expression in the human brain with age. Aging (2019) doi:10.18632/aging.101912↩︎

  6. Işıldak, U., Somel, M., Thornton, J. M. & Dönertaş, H. M. Gene expression heterogeneity during brain development and aging: temporal changes and functional consequences. bioRxiv 595249 (2019) doi:10.1101/595249↩︎

  7. Dönertaş, H. M., Fuentealba Valenzuela, M., Partridge, L. & Thornton, J. M. Gene expression-based drug repurposing to target aging. Aging Cell 17, e12819 (2018).↩︎

  8. Fuentealba, M. et al. Using the drug-protein interactome to identify anti-ageing compounds for humans. PLoS Comput. Biol. 15, e1006639 (2019).↩︎

  9. Dönertaş, H. M., Fuentealba, M., Partridge, L. & Thornton, J. M. Identifying Potential Ageing-Modulating Drugs In Silico. Trends Endocrinol. Metab. 30, 118–131 (2019)↩︎