Araştırma

İlgi duyduğum araştırma alanları ve şimdiye kadar içinde bulunduğum çalışmaların özeti

Yaşlanma bir çok hastalık için temel risk faktörü olmasına rağmen yaşlanmanın moleküler doğası hakkındaki bilgimiz halen kısıtlı. Araştırma kariyerimin başından beri dahil olduğum projeler ile yaşlanmanın moleküler karakteristikleri, etkilerini terse çevirecek farmakolojik müdahaleler ve yaşlanma ile yaşa bağlı hastalıklar arasındaki ilişkinin anlaşılması üzerine çalışmalarım oldu. Her ne kadar ilgilendiğim sorular oldukça biyolojikse de, ayrıca bu soruların en iyi şekilde cevaplanabilmesi için biyoenformatik, istatistik ve makine öğrenmesi metodlarının geliştirilmesi ve uygulanması ile de ilgileniyorum.

Hastalıklar ve yaşlanma ilişkisi

Her hastalık ile yaşlanma arasındaki ilişki farklı olabilir ancak bildiğimiz bir şey var ki yaşlanma bir çok hastalık için temel bir risk faktörü ve kimi yaşlanma ile ilişkilendirilmiş moleküler yolaklar, fonksiyonlar bu hastalıklarda da rol oynuyor. Bu zamana kadar henüz gerçekleştirilmemiş olan çalışma ise, birden fazla hastalığın birlikte analizi ile yaşlanma ile görülen bu ortaklık sistematik ve önleyici tıp yaklaşımı ile hedef alınabilir mi, yoksa hastalıklara özgü ortaklıklar mı söz konusu sorusunun cevaplandırılması. Doktora tezim dahilinde yaptığımız bu çalışmada, sık görülen 100den fazla hastalığa sahip Birleşik Krallıkta yaşayan yarım milyon bireyin genom, yaşam tarzı ve sağlık bilgilerinin, şimdiye kadar oluşturulmuş yaşlanma verisetleri ile karşılaştırılmalı incelenmesini hedefliyoruz. Bunların yanı sıra ilaç, model organizma ve klinik deneylerde elde edilen bilgilerin entegrasyonu ile, hastalıkların yaşlanma ile ilişkisinin anlaşılması ve bunları önleyebilecek olası ilaçların bulunması üzerine çalışıyoruz.

Yaşlanmaya karşı ilaç çalışmaları

Model organizmalarda yapılan çalışmalar gösterdi ki, yaşlanma ve yaşlanmaya bağlı fonksiyonel düşüş, genetik, çevresel ve kimyasal müdahaleler ile duraklatılabiliyor ve hatta geri çevrilebiliyor. Buradan motivasyon bularak çeşitli yöntemlerle insanda yaşlanmayı geri çevirebilecek ilaçların bulunmasına yönelik çalışmalarımız oldu. İlaç repozisyonu (varolan ancak başka amaçlarla kullanılmakta olan ilaçların farklı bir amaçla kullanılmaya başlanması) yöntemi ile 1) yaşlanma ile ilişkilendirilmiş genleri hedef alan1 ve 2) yaşlanma sırasında ifade düzeyi değişen genleri hedef alan2 ilaçları bulmaya yönelik iki çalışmamız oldu. Bu iki yöntemin ortak olarak bulduğu ilaçlardan biri olan Tanespimycin’i ise laboratuvarda C.elegans üzerinde test ettik ve yaşlanma üzerine etkisini gösterdik. Ayrıca yakın zamanda yayınlanan bir derleme makale3 ile bu alandaki teorik, hesaplamalı çalışmaları özetleyerek gelecek yıllarda bu alanda görülmesi gereken gelişmelerden bahsettik. Yeni ilaçların bulunmasının dışında bir başka odak noktamız da ilaçların model organizmalarda test edilebilirliği. Bu kapsamda ilgilendiğimiz soru şu: “Yaşlanma üzerinde etki göstereceğine inandığımız bir ilaç bulduğumuzu varsayalım. Bu ilaç klinik deneylerle insan üzerinde denenmeye başlamadan hangi yaşlanma modeli üzerinde en uygun şekilde test edilebilir?”. Bu soruyu cevaplamak için, ilaç-protein etkileşimi, model organizma ile insan proteinin evrimsel uzaklığı ve yapısal farkları, ilacın kolay uygulanabilirliği gibi parametreleri kullanarak bir skor oluşturup, verilen bir model organizmada aday ilaçlardan hangisini denemek en mantıklı? sorusunu cevaplamış oluyoruz. Bu çalışmamız halen devam etmekte olup, doktoramı sürdürdüğüm laboratuvarda önceden geliştirilmiş olan bir yönteme4 dayanmaktadır.

[1] Fuentealba, M., Dönertaş, H. M., Williams, R., Labbadia, J., Thornton, J. M., & Partridge, L. (2019). Using the drug-protein interactome to identify anti-ageing compounds for humans. PLOS Computational Biology, 15(1), e1006639. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006639

[2] Dönertaş, H. M., Fuentealba Valenzuela, M., Partridge, L., & Thornton, J. M. (2018). Gene expression-based drug repurposing to target aging. Aging Cell, 17(5), e12819. https://doi.org/10.1111/acel.12819

[3] Dönertaş, H. M. (eq), Fuentealba, M. (eq), Partridge, L., & Thornton, J. M. (2019). Identifying Potential Ageing-Modulating Drugs In Silico. Trends in Endocrinology & Metabolism, 30(2), 118–131. https://doi.org/10.1016/j.tem.2018.11.005

[4] Ziehm, M., Kaur, S., Ivanov, D. K., Ballester, P. J., Marcus, D., Partridge, L., & Thornton, J. M. (2017). Drug repurposing for aging research using model organisms. Aging Cell, 16(5), 1006–1015. https://doi.org/10.1111/acel.12626

Yaşlanmanın moleküler düzeyde karakterizasyonu

  • Gelişimle karşılaştırıldığında yaşlanma sırasında yaşanan gen ifadesi değişimleri nelerdir? Yaşlanma sırasında görülen değişimler gelişimin devamı niteliğinde midir yoksa değişim göstermekte midir? Yayın
  • Farklı bireylerdeki gen ifadesi düzeyleri arasındaki benzerlik yaşla beraber nasıl değişiyor? Gen ifadesi analizi için sıklıkla kullanılan yöntemler, bireyler arası varyasyonun yorumlanmasında ne fark yaratıyor? Yayın
  • Yaşlanmanın mutasyon birikim teorisinin, farklı memeli türleri ve dokularında yaşlanma sırasında yaşanan gen ifade değişikliklerinin analizi ile incelenmesi Yayın

Diğer Yürüttüğüm veya Katkıda Bulunduğum Çalışmalar

  • Neolitik geçiş sürecinde Batı Avrasya’daki gen akışlarının antik DNA analizi ile incelenmesi Yayın
  • Neanderthal karışımının Batı Asya genomları üzerine genetik & fonksiyonel katkısı Yayın
  • Antik DNA kullanılarak, Anadolu’daki ilk çiftçilerin demografik incelemesi Yayın
  • Enzim Sınıflandırma Sistemi’nde (EC), birden fazla reaksiyon katalize eden enzimlerin katalize ettikleri reaksiyonların birbiri ile ilişkisi açısından sınıflandırılması Yayın

Yayın listesine Google Scholar’dan ulaşabilirsiniz.